Lovotibeglogene autotemcel

鎌状赤血球症（SCD）およびβサラセミアに対する初の疾患修飾薬となるexagamglogene autotemcel（exa-cel）およびlovotibeglogene autotemcelが大きな注目を集めています。これらの疾患は人生を変えてしまうほどの消耗性疾患ですが、現在利用可能な対症療法や治癒的治療が限られているため、これらの治療薬の開発は極めて大きな成果となります。exagamglogene autotemcelは世界で初めて承認されたCRISPR/Cas9遺伝子編集治療薬としても注目されており、この承認が土台となり今後他の領域でもこの種の治療薬の承認が進む可能性があります。

About Lovotibeglogene autotemcel

Bluebird Bio
レンチウイルスを使用した体外HBB遺伝子活性化
骨髄破壊的な化学療法後の1回の静脈内注入による重度SCD治療

なぜDrug to Watchなのか？

遺伝性血液疾患であるSCDおよびβサラセミアは、重度の疼痛、臓器損傷および短寿命の原因となります。これらの治療剤は、1回のみの投与でSCDおよび輸血依存性βサラセミアの根底にある原因を治療し、患者の輸血の必要性を軽減させ、血管閉塞発危機（VOC）の発生を抑えることで、生活の質および身体能力を有意に改善させることを目的としています。この分野における遺伝子治療への期待は、この治療の潜在的な治療効果のみならず、現在の他の治療法の有効性、利便性および副作用に関する懸念にも基づくものです。SCD治療の最近の評価においてInstitute for Clinical and Economic Review（ICER）は、いずれの治療剤も、長期持続性および有害性はまだ明確ではないものの、疾患の重症度および治療成功率を考慮に入れると、標準治療よりも大きな健康上の利点が得られる可能性があるという考えを示しています。
lovotibeglogene autotemcelの承認は、bluebird bioによる10年以上にわたる遺伝子治療研究の結果であり、生体外遺伝子治療薬として、希少疾患に関しては3番目、遺伝性ヘモグロビン疾患に関しては2番目のFDA承認取得薬となります。lovotibeglogene autotemcelは、これらの疾患用に開発されている遺伝子治療薬の中では最も詳細な研究が行われていると考えられており、ICERではlovotibeglogene autotemcelを標準治療と比較して漸進的あるいはそれ以上に良好と評価しています。

承認申請は、ピボタル第1／2相HBG-206試験のデータに基づいて行われました。
- 12～50歳のSCD患者で、登録前24ヵ月以内に4回以上重度VOCを発症し、ヒドロキシウレア不耐性またはヒドロキシウレア治療にもかかわらずVOCを発症し、造血細胞提供に同意するHLA一致同胞造血細胞ドナーが存在しない患者
- 96.8%が、6～18カ月のフォローアップ期間中VOCを発症しませんでした
- VOCの年間発症率の中央値がベースラインの4から投与後は0に低下
- 全ヘモグロビンの中央値が8.5 g/dLから11 g/dL超に増加
- 以下の生活の質指標に平均的な改善が見られました：患者報告アウトカム測定法情報システム（PROMIS）-57、疼痛強度の数字評価尺度およびEuroQoL-5D-3 L Health Utility Index
さらに、以下の第 3 相試験が進行中です。
- さらに、2歳から50歳の重度SCD患者を対象とした第3相HGB-210試験が進行中です。
- HGB-205試験、HGB-206試験およびHGB-210試験被験者は、最長13年間の長期的な安全性および有効性評価のためにLTF-307試験に継続して参加することが求められます。

審査・承認状況

2018年10月

輸血依存性βサラセミア患者で、遺伝子型がnon-β0/β0 MAA承認：EMA

2020年9月

SCD患者 PRIME指定：EMA

2023年6月

SCD患者 BLA承認：米国FDA

2023年12月20日

SCD PDUFA 再発性VOCを伴うSCDの12歳以上の患者向け承認済み: 米国 FDA

上司予測：

2023年: 英国
2024年: EU

exagamglogene autotemceとlovotibeglogene autotemcelはSCDおよびβサラセミアの市場にどのような影響を及ぼすか?

SCDおよびβサラセミアは治療が困難な疾患であるため、上市される新治療薬は少なく、2017年に承認されたENDARI（Emmaus Medical Inc.）は20年ぶりに登場した新治療薬でした。
- これらの疾患に対する初の治癒的治療薬であるexagamglogene autotemcelおよびlovotibeglogene autotemcelにより、治癒的治療薬の今後の開発への道が開かれる可能性があります。
- ただし、いずれの治療法も費用が高く、適応患者集団が限られているため、利用が制限される可能性があります。
- しかし、ICERでは、これらの治療薬により、両疾患に関連するヘルスケアコストを低減させることが可能であり、VOCを回避できることで、標準的な治療と比較して治療費を最大11,600ドル（1回のVOCあたり）低減できると予測しています。

これらの治療薬はどのような治療上のギャップを埋めるのか?

SCDおよび輸血依存性βサラセミアには、症状管理に有用ないくつかの治療薬が存在しますが、多くの患者は生涯にわたり毎月の輸血を必要とします。このため、頻繁に通院して、極度の疼痛危機の発生を防ぎ、臓器損傷を最小限に抑え、生活の質を向上させて日常生活を完遂できるようにしています。しかし、定期的な輸血は、鉄過剰により心臓や肝臓疾患などの重篤な合併症を引き起こす可能性があり、これを回避するために長期的なキレート療法が必要となります。現在、鎮痛薬以外の治療選択肢はほとんど存在しません。HSCTはSCDの根治的治療となり得ますが、多くの患者には適合する血縁ドナーが存在せず、移植片対宿主病（GVHD）は深刻なリスクであり、HSCTのリスクは年齢とともに増大します。したがって、疾患修飾薬および根治療薬に対する重大なアンメットニーズが依然として存在します。

ブロックバスターとなるために超えるべきハードルは？

SCDおよび輸血依存性βサラセミアにおいては多部門にまたがるケアが必要ですが、医師への教育や協調的なケアの不足がしばしばその障害となります。ICERは、組織的な人種差別、貧困および複数の診療科でのケアを必要とする慢性疾患患者のために協調的なカバレッジを提供できるようにはデザインされていない保険システムもケアへのアクセスの障害因子となり得ると報告しています。さらに、臨床試験以外で報告された有効性および安全性の結果を一般化することが可能かどうかは不明です。

exagamglogene autotemcelは、まず重症患者に限定して使用される可能性が高く、すぐにインフラを整備できる機関が限られる可能性があり、適応患者の多くにとっては費用が高過ぎる可能性があります。この治療では治療前に骨髄破壊的な化学療法を行うことが必要ですが、卵子／精子凍結保存は保険適用が制限されることが多く、これによっても本治療薬の使用が制限される可能性があるという懸念も存在します。

Lovotibeglogene autotemcelは、生涯にわたるモニタリングを必要とする血液学的悪性腫瘍に対するブラックボックス警告や、発売当初はexagamglogene autotemcelよりも高いと見積もられている高額な費用が、治療への取り込みを妨げる可能性がある。また、治療へのアクセスは、複雑な遺伝子治療を実施するための専門訓練を受けた認定治療センター（QTC）に限られている。

$1.32B

2029年の予想売上高*

95%

米国におけるlovotibeglogene autotemcelの成功確率*

医薬品のタイムラインと開発成功確率

*出典：Cortellis Competitive Intelligence、医薬品タイムラインと開発成功確率予測日 2023年11月3日

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