創薬において、最も初期のGo/No Go判断ほど重要な局面は多くありません。ここでは、チームが生物学的ターゲットについて、科学的に十分な妥当性があるか、そして投資を正当化できるほど安全性の観点から許容できるかを評価します。ターゲット選定と安全性評価は一見すると単純に聞こえるかもしれませんが、実際にははるかに複雑であり、判断を誤った場合の影響は大きなものとなります。
現在、R&D全体のチームは、この早期の重要な分岐点で安全性の視点を強化することにより、コストの高い後期開発段階での失敗を減らし、トランスレーショナルな確信を高め、実用可能な治療法への道筋を加速できると認識しています。
早期のターゲット安全性評価が難しい理由
ターゲットに対する科学的な期待だけでは十分でないことが少なくありません。生物学そのものが予期しない作用をもたらす可能性を持っており、そうしたリスクは開発が何年も進むまで明らかにならない場合があります。この課題は、次の3つの要因によってさらに増幅されます。
- 根強く残るトランスレーションギャップ
「死の谷」と呼ばれることも多い、前臨床での有望性と臨床での現実との間の隔たりは、依然として大きな障壁です。多くのターゲットはモデル系では有望に見えても、予期しない毒性やヒト生物学に翻訳されない機序により、後の段階でつまずくことがあります。
このギャップを埋めるには、より良いデータだけでなく、より良い解釈が必要です。そしてそれは、ターゲットを取り巻く安全性の全体像を早期に理解することから始まります。
- 断片化し、変化し続ける安全性エビデンス
安全性に関連する情報は、次のような情報源に分散しています。
- 査読付き研究
- 学会抄録
- 規制当局文書
- 臨床試験登録情報
- 企業発表
- 市販後調査データセット
それぞれがターゲットのリスクプロファイルを垣間見せてくれますが、個別には全体像を示すものではありません。チームは、どのシグナルが重要で、どれが重要でないのか、そして不確実性がどこに残っているのかを見極める必要があります。
- ターゲットの複雑性の高まり
治療法のイノベーションは、理解がまだ十分でなく、相互に結びついた経路、マルチモーダルな機序、ターゲットクラスへと進んでいます。例えば、IRAKファミリーのメンバーのようなキナーゼが関与する炎症シグナル伝達カスケードでは、上流および下流の相互作用が層をなしています。安全性リスクは、直接調査対象となっているターゲットだけでなく、ネットワーク上のどの地点からも生じる可能性があります。
より早期かつ深い評価を行うビジネス上の意義
より強固なターゲット安全性評価がもたらす戦略的機会は明確です。すなわち、リスクが高コスト化する前に、回避可能なリスクを最小化することです。
後期段階での開発中止を減らす
臨床試験は、医薬品開発の中で最もリソースを要する段階であり続けています。潜在的な毒性や警戒すべき機序を早期に特定することで、後に失敗する可能性の高いアセットを前進させることを避け、時間と資本の両方を節約できます。
確信を持ったGo/No Go判断を支援する
ターゲットへの投資は、年単位で測られるコミットメントです。既知の有害事象、経路レベルでの相互作用、関連するターゲットファミリー、類似機序における先例についてより明確に把握できれば、チームはより強い確信を持って前進できます。あるいは、必要な場合にはより早く方向転換できます。
競争環境と機序上の文脈を理解する
類似ターゲットがどのような成績を示してきたかを知ることで、次のことが可能になります。
- 過去に観察された安全性上の問題を明らかにする
- 差別化の機会を見いだす
- 規制当局の期待を予測するうえで役立つ
- バイオマーカーまたは患者層別化戦略に情報を提供する
これは、直接的なエビデンスがほとんど存在しない新規ターゲットを扱う場合に特に重要です。
社内の認識合わせを加速する
明確で構造化された安全性評価は、創薬研究者から毒性学者、臨床戦略担当者に至るまで、部門横断的なチームが同じ前提に基づいて作業することを支援します。安全性に関するインサイトが一貫した形で提示されれば、チームはデータのすり合わせに費やす時間を減らし、意思決定により多くの時間を使うことができます。
現代的なターゲット安全性評価とはどのようなものか
現代的で質の高いターゲット安全性評価は、多様なエビデンスを統合し、リスクを単一の視点で捉えます。方法やツールはさまざまですが、目的は、下流工程で問題が顕在化する前にそれを予測することです。
- データタイプを横断して安全性シグナルをマッピングする
任意のターゲットについて、堅牢な評価では次の点を検討します。
- in vitroおよびin vivo毒性学を含む前臨床所見
- 同一ターゲットを調節する薬剤に関連する臨床上の有害事象
- 生物学的機能および発現プロファイル
- リスクの高さを示唆し得る疾患関連の役割
- 経路への関与およびネットワーク効果
- 共通するリスクを示唆し得るターゲットファミリー間の関係
課題は、この情報を収集することだけではありません。それぞれの要素がどのように相互作用するかを解釈することにあります。
- 文脈の中でターゲット生物学を評価する
経路レベルの分析は特に重要です。例えば、IRAK4やIRAK2のような炎症シグナル伝達ターゲットを評価する際、安全性チームは次の点を理解することで有益な示唆を得られます。
- 上流または下流のノードがどのように振る舞うか
- 関連遺伝子にどのような有害事象が紐づいているか
- ターゲットの調節が免疫機能を損なう、または感染症への感受性を高める可能性があるか
- 並行する機序がリスクを補償または増幅する可能性があるか
生物学は単独で機能することはほとんどありません。単一のターゲットが複数のシステムに影響を及ぼす可能性があり、微妙な調節であっても予期しない臨床上の結果を生むことがあります。
- 機序上の妥当性を検討する
すべての安全性シグナルが同じ重みを持つわけではありません。チームは次の点を判断する必要があります。
- 機序に関するエビデンスがそのリスクを支持しているか
- その有害事象が複数のモダリティで観察されているか
- その影響がターゲット起因ではなくオフターゲットによるものか
- 用量、投与経路、患者集団がアウトカムにどのように影響し得るか
重要なのは、偶発的な関連と生物学的に意味のあるパターンを見分けることです。
- 不確実性に優先順位を付ける
初期開発では、知識のギャップは既知のリスクと同じくらい重要です。意味のある評価では、次の点を明示します。
- 欠落している、または乏しいエビデンス
- 所見が矛盾している領域
- リスクが高い可能性のある集団
- 検証が必要な機序上の仮説
不確実性は、早期に可視化されれば行動につなげることができます。
より良い早期判断に向けて
R&D組織全体で、早期のターゲット選定と安全性評価を強化することへの関心が高まっています。チームは、より早い段階で、より高い明確性を求めています。生物学、機序、先例を統合的に把握したいと考えています。そして、急速に変化する治療領域における機動性を保ちながら、下流工程でのリスクを低減する意思決定を行いたいと考えています。
その機会は大きなものです。より良い評価は、より十分な情報に基づくパイプラインにつながります。チームが分子レベルだけでなくターゲットレベルで安全性を理解することに投資すれば、真に成功する治療法となり得るターゲットを選択するための備えがより整います。
ClarivateのOFF-Xが、イノベーターによる医薬品開発とファーマコビジランスのリスク低減をどのように支援するかについて、詳しくはこちらをご覧ください：OFF-X preclinical and clinical safety data | Clarivate
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