毒物学のベストプラクティスについてのブログシリーズ パート2では、前回の記事に引き続き、安全性に影響を与える可能性のある創薬の側面について説明します。安全性は人や臓器によって異なる可能性があるため、トキシコゲノミクス、ファーマコゲノミクス、ファーマコエピゲノミクスを用いて、特定の臓器や患者に対する薬物の潜在的な毒性影響をどのように判断するかを明らかにする必要があります。
動物実験の負担を軽減しつつ、臓器特異的な毒性を理解する
動物実験は医薬品開発のコストを増加させ、生物医学研究に動物を使用することには倫理的な懸念が根強くあります。さらに、動物モデルとヒトとの間の生物学的および代謝経路の根本的な違いは、しばしば翻訳性（トランスレータビリティ）の欠如をもたらしています。これらの違いは、ヒトでの薬効の低さや臨床段階での有害事象として顕在化し、これらはいずれも医薬品開発失敗の大きな原因となっています。
動物実験をin vitroおよびin silicoアプローチに置き換えることで、動物実験の必要性を減らし、実験デザインを洗練させることができます。Transatlantic think tank for toxicologyの報告書では、11人の著者が統合的な試験戦略の使用を提案しており、複数のin vitro試験法を用いて結論を導き、システム生物学的アプローチを用いて100％の精度で有害事象をモデル化し予測することに重点を置いています。
実際、ハイスループットスクリーニングは、複数の投与間隔で化合物のライブラリを迅速に試験する能力に大きな影響を与えました。さらに、最近の幹細胞、遺伝子編集、マイクロ流体技術の進歩により、2D、3D、細胞共培養技術を大規模に実行することが容易になりました。適切な細胞/組織/器官アッセイと組み合わせれば、毒性試験をin vitroで大規模に実施し、関連する組織の微小環境を再現することができます。多数のデータポイントを収集するというアプローチは、より正確な予測モデルの開発を大幅に改善し、有害事象の根底にある経路（有害事象経路）を機械論的に理解することを可能にします。これにより、新規分子生物学的実体（NME）の開発や、薬剤のリポジショニングの可能性を調査する際に、研究者は確実に情報に基づいた合否の判断を下すことができるようになります。
個別化医療のアプローチ
次世代シークエンシング技術は信じられないほどのスピードで進歩しており、全ゲノムシークエンシングの低コスト化と、広範な要因に基づいた多数の比較が可能になりました。これにより、トキシコゲノミクス（およびファーマコゲノミクス）の時代が到来し、有害事象における薬剤や毒性物質のメカニズムを調べるための大量のOMICsデータセットが研究者に提供されるようになりました。
同様に、エピジェネティクスが毒性の感受性やリスクの増加を決定する上でどのような役割を果たしているかを理解することにも関心が高まっています（ファルマコエピゲノミクスとも呼ばれます）。ファーマコゲノミクスや薬力学に関与する特定の遺伝子の発現が変調されると、薬効や安全性に影響を及ぼす可能性があります。
したがって、患者レベルでの疾患生物学を理解することは、疾患に寄与する既知の因子に基づいて薬剤や用量をカスタマイズする治療レジメンに大きな意味を持つ可能性があります。さらに、治療毒性のモニタリングや予測に使用されるバイオマーカーを包括的に理解することは、このプロセスを通じて臨床医の指針となる可能性があります。
臓器特異的毒性と個別化医療の両方を理解するための重要な考慮事項の一つは、大量のデータを処理し、管理する能力です。これは、人工知能や機械学習のような形でのテクノロジーの助けなしには難しいことです。
患者レベルで疾患の生物学を理解することは、疾患の原因となる既知の要因に基づいて薬剤や用量をカスタマイズする治療レジメンに大きな影響を与える可能性があります。
「Best practices in toxicology: Current perspectives for enhancing drug safety」レポート全文
