toxicology

人工知能を活用しインサイトを得る

SHIVANJALI JOSHI-BARR Solution Scientist, Clarivate       英語原文   毒性学のベストプラクティス関するブログシリーズのパート3では、前回の記事に引き続き、安全性に影響を与える可能性のある創薬段階の要素を概説し、トキシコゲノミクス、ファーマコゲノミクス、ファーマコエピゲノミクスを介して特定の臓器や特定の患者の毒性に対する薬剤の影響を考慮することについて議論します。 毒性に関連するメカニズムや、最大許容量や薬効に影響を与える遺伝的背景の微妙な違いをより深く理解するためには、大量の実験データにアクセスして処理できる必要がありますが、これはデータ解析ワークフローに人工知能(AI)や機械学習アルゴリズムを組み込むことで容易になります。   人工知能の役割 人工知能(AI)と機械学習アルゴリズムをデータ分析ワークフローに組み込むことで、大量のデータを迅速かつ効率的に管理し、人間のバイアスのない方法で処理することができます。効果的に使用するためには、AIが有用と思われる一般的な種類の毒性データと、それらを扱うための潜在的なアプローチを理解する必要があります。 OMICsのデータ解析は、主にバイオマーカーを特定し、有害転帰に関与する遺伝子に優先順位をつけて検証する計算手法を用いて有害転帰経路を構築することを目的としています。ハイスループットスクリーニングから生成されたデータセットは、数値を計算し、用量反応曲線を生成し、一連の化合物の致死量の中央値(LC50)を予測するための計算手法に大きく依存していますが、毒性学の文脈で画像認識や分類に取り組む機械学習法への需要も高まっています。 薬物動態学と薬力学のモデル化は、薬物に起因する副作用を有意な精度で予測するために使用することができ、個別化医療に大きな意味を持っています。   AIの課題とは? AIは、ビッグデータを分析するという増大し続ける問題に対して刺激的なソリューションを提供してくれますが、注意が必要です。どんな新しい技術でもそうですが、AIの開発にはいくつかの課題があります。 まず、機械学習の場合、正確な予測を行うためには、高品質のトレーニングデータセットが必要です。化合物がhERGチャネルをブロックする能力のようなADMETox予測モデルであれ、画像認識に基づいて組織病理を予測するものであれ、予測精度を決定するためには、基礎となるデータの質が非常に重要となります。同様に、ターゲットのデコンボリューションやバイオマーカーの予測に使用される他の計算アルゴリズムは、インタラクトーム、疾患および毒性の関連性に関する事前に公表された知識の質と粒度に依存しているため、信頼性が高く実験的に検証された情報源から情報を入手することが重要となります。 第二に、日常的な創薬ワークフローに組み込むためには、計算技術に再現性があり、検証可能である必要があります。Allen Institute for Artificial Intelligence Citingは、再現性の欠如を指摘し、新しいアルゴリズムを報告し公開するための既存のガイドラインを報告しています。彼らは、チェックリストを使用することで、将来的には計算技術の使用とその妥当性の検証に役立つだろうと提案しています。   インプリケーション 医療費の高騰は、現在の創薬・開発手法が持続可能かどうかという疑問を抱かざるを得ない状況になっています。医薬品の上市にかかる費用が年々増加しているため、このような数字の原因となっている根本的な要因をしっかりと見極める必要があります。薬剤による毒性や有害事象は、これらの問題の核心にあると考えられています。創薬ワークフローへの毒性学的考慮事項の導入についての詳細は、レポート「Best practices in toxicology: Current perspectives for enhancing drug safety」をダウンロードしてください。

臓器特異的毒性と個別化アプローチ

SHIVANJALI JOSHI-BARR Solution Scientist, Clarivate       英語原文   毒物学のベストプラクティスについてのブログシリーズ パート2では、前回の記事に引き続き、安全性に影響を与える可能性のある創薬の側面について説明します。安全性は人や臓器によって異なる可能性があるため、トキシコゲノミクス、ファーマコゲノミクス、ファーマコエピゲノミクスを用いて、特定の臓器や患者に対する薬物の潜在的な毒性影響をどのように判断するかを明らかにする必要があります。   動物実験の負担を軽減しつつ、臓器特異的な毒性を理解する 動物実験は医薬品開発のコストを増加させ、生物医学研究に動物を使用することには倫理的な懸念が根強くあります。さらに、動物モデルとヒトとの間の生物学的および代謝経路の根本的な違いは、しばしば翻訳性(トランスレータビリティ)の欠如をもたらしています。これらの違いは、ヒトでの薬効の低さや臨床段階での有害事象として顕在化し、これらはいずれも医薬品開発失敗の大きな原因となっています。 動物実験をin vitroおよびin silicoアプローチに置き換えることで、動物実験の必要性を減らし、実験デザインを洗練させることができます。Transatlantic think tank for toxicologyの報告書では、11人の著者が統合的な試験戦略の使用を提案しており、複数のin vitro試験法を用いて結論を導き、システム生物学的アプローチを用いて100%の精度で有害事象をモデル化し予測することに重点を置いています。 実際、ハイスループットスクリーニングは、複数の投与間隔で化合物のライブラリを迅速に試験する能力に大きな影響を与えました。さらに、最近の幹細胞、遺伝子編集、マイクロ流体技術の進歩により、2D、3D、細胞共培養技術を大規模に実行することが容易になりました。適切な細胞/組織/器官アッセイと組み合わせれば、毒性試験をin vitroで大規模に実施し、関連する組織の微小環境を再現することができます。多数のデータポイントを収集するというアプローチは、より正確な予測モデルの開発を大幅に改善し、有害事象の根底にある経路(有害事象経路)を機械論的に理解することを可能にします。これにより、新規分子生物学的実体(NME)の開発や、薬剤のリポジショニングの可能性を調査する際に、研究者は確実に情報に基づいた合否の判断を下すことができるようになります。   個別化医療のアプローチ 次世代シークエンシング技術は信じられないほどのスピードで進歩しており、全ゲノムシークエンシングの低コスト化と、広範な要因に基づいた多数の比較が可能になりました。これにより、トキシコゲノミクス(およびファーマコゲノミクス)の時代が到来し、有害事象における薬剤や毒性物質のメカニズムを調べるための大量のOMICsデータセットが研究者に提供されるようになりました。 同様に、エピジェネティクスが毒性の感受性やリスクの増加を決定する上でどのような役割を果たしているかを理解することにも関心が高まっています(ファルマコエピゲノミクスとも呼ばれます)。ファーマコゲノミクスや薬力学に関与する特定の遺伝子の発現が変調されると、薬効や安全性に影響を及ぼす可能性があります。 したがって、患者レベルでの疾患生物学を理解することは、疾患に寄与する既知の因子に基づいて薬剤や用量をカスタマイズする治療レジメンに大きな意味を持つ可能性があります。さらに、治療毒性のモニタリングや予測に使用されるバイオマーカーを包括的に理解することは、このプロセスを通じて臨床医の指針となる可能性があります。 臓器特異的毒性と個別化医療の両方を理解するための重要な考慮事項の一つは、大量のデータを処理し、管理する能力です。これは、人工知能や機械学習のような形でのテクノロジーの助けなしには難しいことです。   患者レベルで疾患の生物学を理解することは、疾患の原因となる既知の要因に基づいて薬剤や用量をカスタマイズする治療レジメンに大きな影響を与える可能性があります。   「Best practices in toxicology: Current perspectives for enhancing drug safety」レポート全文

創薬におけるリスクの特定

SHIVANJALI JOSHI-BARR Solution Scientist, Clarivate       英語原文   第Ⅰ相臨床試験に参加する活性物質8種類のうち、承認・上市されているのは1種類の製品のみと推定されています[1]。臨床試験の成功率が低いのは、ヒトでの有効性の低さや、有害事象が発生して開発中止に至ることが主な原因であると考えられています[2]。 薬物自体の固有の特性や、個々の反応に対する遺伝学の微妙な役割に関する知見は、医薬品開発プログラムの全体的な成功率を向上させるヒントになり得ます。この3部構成のブログシリーズでは、創薬段階の各ステップが成功率を向上させるためにどのように重要であるか、また、毒性試験に組み込むことができるベストプラクティスについて説明します。   早期段階 規制当局から承認されたすべての医薬品について、初期の創薬段階にある5,000~10,000種類の化学物質のうち、前臨床開発へ進むものは数百種類にすぎません[2]。 2022年までに世界の研究開発費は920億ドルに達すると予測されているため、最も堅牢でリスクの少ない候補物質を臨床に進めることが重要です[1]。そのため、創薬段階では安全性を確保するために以下の点を考慮する必要があります。 ターゲットの信頼性 解析 ドラッグデザイン、トリアージ、ヒット 薬物の再利用   ターゲットの信頼性 早期創薬研究の基礎となるのは、ほとんどの場合、出版された文献です。したがって、この段階では既存のエビデンスの妥当性を再現し、創薬可能なターゲットや疾患領域を特定して創薬につなげることに重点が置かれています。概念実証を確立すること自体が困難な作業である一方で、特定のターゲットに対する潜在的な安全性を評価する必要があります。ファーストインクラスを目指して新規ターゲットを追求しても、その薬剤が副作用を伴う場合には、時間、費用、リソースを無駄にしてしまう危険性があります。   データ解析への統合的アプローチ 前臨床毒性を理解するためのより総合的なアプローチとして、複数のOMICSデータセット(ゲノミクス、トランスクリプトーム、メタボロミクス、プロテオミクス)を組み合わせて、候補薬の治療によって影響を受ける毒性特異的なバイオマーカーや経路を特定する方法があります。このアプローチは、薬剤によって影響を受ける全体的な経路やプロセスを明らかにするのに役立つと考えられています[3][4]。   ドラッグデザイン、トリアージ、リードへのヒット、リードの最適化 リード同定の主な目的は、実験系で良好な忍容性を有する最高効力の薬剤を同定することです。前臨床開発に向けて進展するリードを同定するためには、ターゲットを中心としたアプローチやハイスループット表現型スクリーニングなど、いくつかの戦略があります。 単剤療法や併用療法の一部として他の疾患領域での有効性を探ることは、新薬候補発見のために時間と費用を投資することに代わる魅力的な選択肢となります。   薬物の再利用 医薬品開発コストが上昇し続ける中、古い薬の新しい用途を見つけることは、医薬品開発者に広く受け入れられています。臨床試験で安全性と忍容性が実証されたが、有効性が認められなかった薬剤については、単剤療法や併用療法の一部として他の疾患領域での有効性を探索することは、新薬候補を発見するために投資した時間と費用に代わる魅力的な選択肢となります。これに対応して、安全性に問題があることが知られている薬剤は、副作用を最小限に抑えながら、本来の用途とは異なる用途に再利用することができます。   このブログシリーズのパート2では、製薬業界がトキシコゲノミクス、ファーマコゲノミクス、ファーマコエピゲノミクスを通じて、特定の臓器や特定の患者の毒性に対する医薬品の影響を検討する方法について説明します。 「Best practices in toxicology: Current perspectives for enhancing drug safety」レポート全文   [1] In CMR International Pharmaceutical R&D Factbook. (2019). [2] […]