據估計，在進入Ⅰ期臨床試驗的活性物質中，每8種產品僅1種獲得批准進入市場[1]。臨床試驗的低成功率主要源於兩大因素：人體療效不佳和嚴重不良事件[2]。而解決脫靶效應和考慮遺傳學因素在不良結局中的作用有可能提高藥物研發項目的整體成功率。
本文節錄自《毒理學研究的最佳實踐：提高藥物安全性 ─ 目前面臨的挑戰和新方法》白皮書 下載全文中文PDF檔
盡早開始：在藥物發現階段識別風險
對於每一種獲得監管機構批准的藥物，在其早期發現階段往往需要對5,000 ～ 10,000 種化合物進行篩選，其中僅有幾百種可用於臨床前開發[2]。全球藥物研發的支出預計到2022 年將達到920 億美元，投資者迫切希望將最強效和風險最小的候選藥物推向臨床應用[1]。從安全性角度考量，一些需要重點考慮的因素包括：
- 靶點的可靠性
- 分析方法
- 藥物設計、先導化合物識別
- 藥物再利用
靶點可靠性
幾乎所有的早期藥物發現研究均是基於已發表的文獻。因此，該階段的工作重點是驗證已有資料的有效性，以及識別可成藥靶點和/ 或藥物可發展的疾病領域。儘管概念驗證本身可能即已充滿挑戰，但還需要確定新穎靶點是否會由於藥物不良反應而以浪費時間、金錢和資源而告終，同時，還需要對特定靶點的潛在安全性進行評估。
資料分析的綜合方法
瞭解藥物臨床前毒性的一種更全面的整體分析方法是採用多體學資料集（基因體學、轉錄體學、代謝體學和蛋白質體學），以確定毒性特異性的生物標記和對候選化合物治療敏感的通路。這種方法的目的並不是評估單個靶點或所關注的生物標記周圍的鄰域，而是增加對藥物發生作用的總體通路和過程的瞭解[3, 4]。
藥物設計和先導化合物識別
識別先導化合物的主要目的是：確定在實驗中耐受性良好且藥效最好的藥物。可採用幾種策略識別先導化合物以加速臨床前開發的進展，包括以靶點為中心的方法和高通量的表型篩選法。
藥物再定位
隨著藥物研發成本的不斷飆升，「老藥新用」的方法廣受藥物開發商的青睞。對於一些在臨床試驗中具有安全性且耐受性良好但未能顯示出療效的藥物，探索該藥在其他疾病領域進行單藥治療或聯合治療的療效，相對於投入時間和資金研發新的候選藥物，是一種頗具吸引力的替代方法。相應地，對於已知存在安全性問題的藥物，可以開發新的適應症，以在副作用極小或無副作用的情況下，進行再利用。
[1] In CMR international pharmaceutical R&D factbook. (2019).
[2] Matthews H, Hanison J, Nirmalan N. “Omics”- Informed Drug and Biomarker Discovery: Opportunities, Challenges and Future Perspectives. Proteomes. 2016;4(3).
[3] Holmgren G, Sartipy P, Andersson C, Lindahl A, Synnergren J. Expression Profiling of Human Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes Exposed to Doxorubicin-Integration and Visualization of Multi-Omics Data. Toxicological Sciences. 2018;163(1):182-195.
[4] Holmgren G, Synnergren J, Bogestål Y, et al. Identification of novel biomarkers for doxorubicin-induced toxicity in human cardiomyocytes derived from pluripotent stem cells. Toxicology. 2015;328:102-111.
