原文刊登於科睿唯安旗下生命科學新聞平台 BioWorld 網站，作者為 Brian Orelli
根據Cortellis Drugs to Watch的數據分析，Filgotinib（GLPG-0634）擁有成為重磅藥物的潛力，它有望在一系列適應症獲批之後達到令人嚮往的10億美元的年銷售額。
Filgotinib是一種Janus kinase 1（JAK1）的口服小分子抑制劑；JAK1的過度活化/失調能夠導致自身免疫反應。目前，Filgotinib用於治療類風濕關節炎的分別於2019年8月在歐盟、2019年10月在日本和2019年12月在美國遞交上市申請，並先後進入審查階段。為了確保該藥能被FDA快速批准，吉利德科學公司（Gilead Sciences Inc.）使用了一張優先審查券，這將使審查時間縮短四個月。
作為吉利德的合作夥伴，Galapagos NV和衛材將在全球多個地區銷售Filgotinib，進軍到擁擠的類風濕關節炎市場中。除了NSAID，類固醇藥物和改善病情的抗風濕藥（DMARDs）如甲氨蝶呤(methotrexate)都有了學名藥，這片紅海中還有多種針對不同作用機制的藥物，包括TNF-α抑制劑，艾伯維的全球銷售冠軍復邁（adalimumab）；BMS的T細胞共刺激調節劑Orencia (abatacept）；Sobi Inc.公司的IL-1拮抗劑Kineret（anakinra），Regeneron和賽諾菲的IL-6抗體Kevzara（sarilumab）, 羅氏的Actemra（tocilizumab），Biogen與羅氏的抗CD20單抗美羅華（rituximab）以及多個JAK抑制劑，包括輝瑞的Xeljanz（tofacitinib），禮來的Olumiant（baricitinib）和艾伯維的Rinvoq（upadacitinib）。
「很顯然，我們非常清楚這是一個競爭多麼激烈的市場，毫無疑問。」吉利德的首席商務官Johanna Mercier在2019年第四季度的電話會議中表示。
患者仍盼望有更多選擇
儘管已經有很多藥物被批准用於治療類風濕關節炎，但患者依然希望有更多的選擇。
「問題還沒有解決，」類風濕患者基金會（Rheumatoid Patient Foundation）主席和創始人Kelly O’Neill女士告訴BioWorld。O’Neill目前經營著RA Warrior網站，還寫過一本關於這種疾病的書。她說：「一旦新的療法與現有的稍有不同，我便會建議批准它。」
O’Neill在2006年被診斷為類風濕關節炎，在那之前她已經被不斷加劇的病症折磨了長達20餘年。目前她正在進行第二種JAK抑制劑的治療。她強調說，約有三分之一的患者對現有療法沒有明顯反應，另有三分之一患者僅有部分反應，其餘患者對藥物敏感，但療效也會隨著時間逐漸減弱。
JAK抑制劑的競爭格局
Filgotinib的上市是基於一系列名為FINCH的III期臨床研究的結果。在FINCH 1研究中，Filgotinib與甲氨蝶呤聯用，在單用甲氨蝶呤應答不充分的患者中進行了為期12周的試驗。數據顯示，以美國風濕病學會的20%疾病緩解量表ACR20為標準，100mg劑量組的反應率為69.8%，200mg劑量組為76.6%，而單用甲氨蝶呤僅為48.9%。在FINCH 2研究中，在對生物製劑DMARDs反應不充分的患者中，服用100mg和200mg劑量的Filgotinib聯合DMARDs，在12周時的ACR20緩解率分別為58%和66%，而單用DMARDs的緩解率僅為31.1%。在FINCH 3研究中，在未使用過甲氨蝶呤的患者隊列中，同時服用100 mg或200 mg劑量的Filgotinib聯用甲氨蝶呤，在24周時分別達到了80.2%和81%的反應率，而甲氨蝶呤單藥的緩解率為71.4%。
「投資人和醫生將不可避免的對臨床數據進行全面的橫向比較。若與未來的競爭對手—艾伯維的JAK1抑制劑upadacitinib相比，即使在高劑量組，filgotinib的療效看起來也不那麼驚豔，儘管filgotinib的安全可能更好。」在FINCH 1和FINCH 3臨床數據披露後，來自RBC Capital Markets的分析師Brian Abrahams在給客戶的報告中如此評論。
吉利德首席醫學官Merdad Parsey在討論公司第四季度營收的電話會議上，強調了該藥的有效性和安全性的結合至關重要。Parsey說：「在與KOL交換意見時，他們對結果表示了讚賞，並對選擇性口服JAK1抑制劑在有效性和安全性的結合感到興奮。」
雖然filgotinib在人體的安全性相當優秀，但該藥在臨床前研究中出現了睾丸毒性的跡象。為了評估這一現象是否會影響人類，filgotinib正在進行名為MANTA-1和MANTA-2的睾丸毒性測試，我們期待最後的數據。
由於在臨床試驗中發現了深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）事件，同為JAK抑制劑的Xeljanz和Olumiant均被標示了黑框警告。Upadacitinib在其臨床試驗中似乎表現了良好的安全性，但FDA仍在其說明書上加了黑框警告，提出JAK抑制劑會導致DVT和PE。如果filgotinib在上市時能夠免於上述黑框警告，這將有助於體現該藥的區分優勢，但分析師們目前並不指望能做到這一點。
「儘管來自FINCH的臨床證據並不支持這種風險的增加，但我們仍預期filgotinib會被FDA加注與upadacitinib相同的黑框警告，FDA目前的觀點是JAK抑制劑均可能會增加發生DVT/PE的風險。」Raymond James公司的分析師Dane Leone在一份給客戶的報告中做出了如上推測。
作為一種口服藥物，filgotinib可能比需要注射使用的生物製品更有優勢，但O’Neill表示，她認為這種由便利性帶來的好處非常有限。她說，「對患者唯一真正重要的區別就是療效，很少有患者會在兩者療效相當的情況下更偏向於口服藥物。」
期待斬獲新適應症
吉利德和Galapagos還在評估filgotinib對於潰瘍性結腸炎、克隆氏症、乾癬性關節炎和僵直性脊柱炎的治療效果，這五種適應症可能會在未來四年內陸續獲准。
Filgotinib治療潰瘍性結腸炎的III期臨床結果預計於2020年第二季度公佈。目前美國市場僅有Xeljanz一種JAK抑制劑被批准治療這種疾病，對吉利德來說，潰瘍性結腸炎要比類風濕關節炎面臨的競爭輕鬆一些。
對於其他適應症的開發，Filgotinib已經在修格蘭氏症候群（Sjogren’s syndrome）、急性皮膚紅斑狼瘡、非感染性葡萄膜炎、非放射性軸性脊柱炎和膜性狼瘡性腎炎中佈局，這些適應症距離上市獲准仍需要數年的時間。
