原文刊登於科睿唯安旗下生命科學新聞平台 BioWorld 網站，作者為 Karen Carey
本篇將要介紹三種正等待藥物監管機構批准上市的中樞神經系統（central nervous system, CNS）新藥，儘管這三種CNS藥物的療效與目前已上市的藥物並沒有太大不同，但由於具有在製劑配方、給藥方式以及藥物費用支付方支持等方面的優勢，使得這三種藥物成為多發性硬化症（multiple sclerosis, MS）和偏頭痛市場中不容忽視的重要參與者。
這三種CNS藥物均在 科睿唯安 2020最值得關注的重磅藥物預測 (Drugs to Watch 2020) 中，其中兩個用於復發性多發性硬化症的藥物，分別是BMS的 Ozanimod（RPC-1063）和諾華的 Ofatumumab（OMB-157）。對於 Ozanimod，如果FDA不要求其同類藥物 Gilenya (fingolimod，諾華）和 Mayzent (siponimod, Novartis) 再開展相關的一系列實驗研究，那麼Ozanimod就可能更容易被處方。對於Ofatumumab，與其最大的競爭對手Ocrevus (ocrelizumab, Roche)相比，Ofatumumab提供了一種可以在家進行皮下給藥的方式，而Ocrevus則需要在專業機構或醫院中進行費用較高的輸液給藥。
對於偏頭痛，美國Biohaven的Rimegepant可能成為偏頭痛急性發作患者可以選擇的新型口服藥物。繼2019年12月FDA批准上市的Ubrelvy (ubrogepant,Allergan)之後，Rimegepant是第二個口服小分子降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）拮抗劑類藥物。而在2018年，已有三種注射用CGRP類藥物已經上市了。
如果上述的三種新型藥物（Ozanimod, Ofatumumab和Rimegepant）均能獲准，那麼未來五年之內，這三種藥物的年銷售總額將超過10億美元。
應對MS的藥物 — Ozanimod和Ofatumumab
神經科醫生會把MS患者分為3種類型：約85%的患者屬於復發緩解型，約15%的患者屬於原發進展型，而超過一半的復發緩解型患者後期會轉為繼發進展型（SPMS）。MS患者的免疫系統會攻擊自身神經元軸突周圍的髓鞘，破壞運動和感覺功能，可造成癱瘓和認知功能障礙。根據英國多發性硬化症信託基金會的數據，目前全球約有250萬MS患者。
美國在2017年3月就上市了用於治療MS的藥物Ocrevus，Ocrevus不僅可以用於治療復發緩解型MS，還是第一個可以用於治療原發進展型MS的藥物。
神經學家Barry Hendin在美國鳳凰城擁有自己的私人診所，並擔任班納大學醫學中心MS專科門診的主任，他說：「在1993年之前還沒有有效緩解MS的藥物，第一個有效藥物出現在1993年，後來在1990年代陸續共出現了4個藥物。而現在已經接近有20個藥物了，這意味著對MS的治療有了很多可供選擇的藥物。而對我來說，那真是非同尋常。」
在Betaseron®（interferon β-1b，Bayer）上市之前，神經科醫生對MS的治療只能是對症治療，如使用抗痙攣藥、抗抑鬱藥和膀胱用藥等可用的藥物來應對MS的症狀。Barry Hendin提到，MS的治療方法已經從過去療效弱、免疫抑制能力低的注射藥物，發展到如今的療效高同時風險也高的藥物。
Ozanimod於2019年3月，在美國和歐洲分別遞交了NDA和MAA文件，因此有可能成為下一個獲准上市的口服MS治療藥物。FDA曾在2018年2月拒絕了Ozanimod的NDA申請，而重新遞交的NDA文件裡解決了先前存在的臨床前和臨床藥理學問題。總部位於美國紐澤西州的Celgene公司宣佈FDA接受了新的NDA申請，並且PDUFA日期（審查截止日期）定為2020年3月25日，Celgene後來被BMS以740億美元收購。EMA也接收了Ozanimod的MAA申請，預計在2020上半年會有結果。據Cortellis的分析，如果獲得批准，預計到2024年Ozanimod的銷售額可達到16.21億美元。
Ozanimod是一種口服的鞘氨醇1-磷酸酶受體1（sphingosine 1-phosphatase, S1P1）和受體5（S1P5）激動劑。 申請文件中包含Sunbeam和Radiance兩項III期臨床試驗結果，這兩項試驗都到達了主要終點：對於Ozanimod和Avonex（interferonβ1a，Biogen），治療12個月之後的年復發率（ARR）分別為0.18和0.35，治療24個月之後的ARR分別為0.17和0.28。
Ozanimod的安全性數據顯示其與安慰劑具有相似的心臟事件，這一點可能會使Ozanimod與2010年批准的第一個可緩解病情的口服S1P藥物 — Gilenya區分開，第二個獲准的類似藥物Mayzent也來自Novartis，於2019年3月獲准。在某些患者中觀察到的心血管風險是Gilenya需要克服的障礙之一。而Mayzent獲准的適應症不僅有復發型MS，Mayzent還是第一個獲准用於治療SPMS的藥物。隨後不久的2019年4月，另一種可以同時用於治療復發型MS和SPMS的合成氯去氧腺苷類似物(synthetic chlorinated deoxyadenosine analogue)藥物，Mavenclad（cladribine，Merck），也獲准上市了。
Barry Hendin講到，Ozanimod和Gilenya具有相似的療效，但Mayzent和Ozanimod顯然具有更高的受體特異性，而Gilenya是多種受體S1P1、S1P3、S1P4和S1P5的激動劑。
對於Mayzent和Gilenya，患者都需要接受其他檢查之後才能使用，這可能會為Ozanimod帶來機會。Gilenya要求在首次給藥之前和給藥之後六個小時進行心電圖檢查，用來監測是否有心律不整的跡象。Mayzent和Gilenya也都需要眼科評估和血液檢查。
Barry Hendin也提到，因為Ozanimod不需要做這些檢查，所以會更容易處方。
但是Ozanimod也將面臨來自其他口服MS藥物的激烈競爭，如Tecfidera（dimethyl fumarate，Biogen）、Aubagio（teriflunomide，Sanofi）以及J&J的尚未獲准的口服藥物Ponesimod，其中Ponesimod不僅與Gilenya具有相似的作用機制還可能具有更好的安全性和療效。其他具有不同作用機制的口服藥物競爭者還有Vumerity(diroximel fumarate，Biogen 和 Alkermes)和Mavenclad；Vumerity 於2019年10月獲FDA批准，與Tecfidera相比，Vumerity 的胃腸道耐受性有所改善；而Mavenclad在進行性多發性白質腦病變 (progressive multifocal Leukoencephalopathy) 風險方面優於Gilenya。
包括Ofatumumab在內的抗CD20單株抗體也可能是強有力的競爭對手。Ofatumumab可以與CD20抗原位點結合，進而消除可攻擊髓鞘的B細胞。Novartis公司在2015年12月從丹麥Genmab公司獲得Ofatumumab的所有權利，並分別在2019年第四季和2020年一月向FDA和EMA遞交了上市申請。如能獲准，Cortellis的一項分析結果預計，2024年皮下注射用Ofatumumab的銷售額將達到12.61億美元。
在比較Ofatumumab和Ocrevus時，Barry Hendin說：「在我看來，目前沒有頭對頭的比較結果能說明一個比另一個更有效，兩種藥物在高療效方面都處於同一級別；但是在安全性方面，在大規模使用後，可能會出現一些細微的差異。」
然而這兩種藥物最明顯的區別是它們的給藥方式。Ocrevus需要前往專業的注射室，而Ofatumumab可在家中自行注射。
在Asclepios III期臨床試驗中，Ofatumumab與Aubagio相比，年復發率降低了50%以上，並達到了關鍵次要終點，如殘疾進展確診的延遲時間、減少病灶數量等。雖然Aubagio是一個療效較低的對照藥物，但Ocrevus還是採用了立比扶(Rebif®, interferonβ-1a，Merck Serono)用作試驗的對照藥物。
Barry Hendin講到，「Aubagio和立比扶都不被認為是高效藥物，它們的療效相似，並且都滿足了FDA對有效對照藥物的要求。」
摩根大通（J.P. Morgan）的分析師Cory Kasimov在去年10月份的文章中寫到，他訪問過的神經科醫生們認為Asclepios III期臨床試驗超出了預期，Ofatumumab可以媲美Ocrevus，商品化方面的主要差異在於Ofatumumab是每月一次的皮下給藥，而Ocrevus是每六個月的靜脈注射給藥。
Cory Kasimov還提到，雖然Ocrevus社區診所靜脈注射給藥的費用從800美元到1000美元不等，在醫院則從3000美元到4000美元不等。但Ocrevus的價格可以在靜脈注射機構和藥品批發商之間協調，這意味著在支付方缺少動力的情況下，會促使一些醫生讓他們的患者一直使用Ocrevus。儘管如此，半數使用Ocrevus的患者會在Ofatumumab上市的一年內轉用Ofatumumab。
「我認為支付方將扮演非常重要的作用」，Barry Hendin說到。
根據與Novartis的協議，Genmab公司有權獲得Ofatumumab的權利金，包括該藥用於癌症治療的全球淨銷售額的20%以及非癌症治療全球淨銷售額的10%。在美國、歐盟和其他幾個國家，商品名為Arzerra的Ofatumumab已經獲准用於某些慢性淋巴細胞白血病的治療，但是由於競爭壓力，Arzerra已經退出或慢慢退出除美國和日本以外的市場。
對於復發型MS這種30年前還沒有任何藥物可以緩解病情的疾病，相關研究從未停止過，Ofatumumab和Ozanimod今年仍然可能會為MS患者群體提供新的選擇。
「我認為MS的疾病進展、致殘率、死亡率已經大大價格低了」，同時擔任美國多發性硬化症協會首席醫療官的Barry Hendin說到，「但這還不是最後一步。我們現在正在致力於提高減少發炎和復發進而減少致殘，下一步針對MS希望能有一些修復的方法。」
偏頭痛用藥 — Rimegepant
本篇介紹的第三個CNS藥物是Rimegepant，在2020年第一季度接受FDA的審評，已於2020年2月在美國獲准。Rimegepant已於2019年第二季度在美國遞交了用於治療急性偏頭痛的NDA申請，並使用了優先審評。Biohaven在2016年從BMS手中獲得了Rimegepant的全球權利。根據Cortellis的分析，如果Rimegepant獲准，即使會與Ubrelvy和其他類別的口服藥物展開競爭，如FDA在2019年10月批准的5-HT 1f受體激動劑Reyvow（lasmiditan，Eli Lilly），2024年Rimegepant的銷售額仍有望增至10.3億美元。Rimegepant其他的潛在競爭對手還包括Trokendi XR（topiramate，Supernus）和保妥適（肉毒桿菌毒素A型，Allergan）。
Frederick Godley是偏頭痛協會（AMD）的主席和創始人，該協會位於美國羅德島的北金斯頓，是在一群耳鼻喉科醫生的一項有趣的發現的基礎上創立的：這群醫生發現來就診的患者中，約有18%的患者通過篩查發現患有偏頭痛，而偏頭痛是一種會使人衰弱的頭痛症狀，常伴有噁心、嘔吐和對光、聲音和氣味的敏感。
偏頭痛有可能是由離子通道傳導率的改變引起的，從而會導致大腦皮層擴散抑制、三叉神經激活、三叉神經血管系統釋放CGRP等一系列的反應。在美國有超過2500萬人患有偏頭痛，WHO則把偏頭痛列為導致傷殘的四大神經疾病之一。
Alicia Torborg本來是Frederick Godley的一位患者，現在擔任偏頭痛協會的執行總監。在Alicia Torborg小時候，她的偏頭痛就會每週發作一次，雖然在她十幾歲的時候偏頭痛消失了，但在她懷孕期間以及四十多歲的時候又回來了，Alicia Torborg說：「後來復發的偏頭痛很不一樣，沒有那麼嚴重，我沒有經歷過那種戳眼般的劇痛，但是我這種疼痛會持續數月。」
Alicia Torborg嘗試了從用於心臟到癲癇發作的各種藥物，放棄了運動的愛好，看了包括脊椎按摩師、針灸師、中醫師、順勢療法醫生、神經科醫生在內的許多不同的醫生，最後看了耳鼻喉醫生來檢查過敏。
triptans是第一類專門設計用來治療偏頭痛的藥物，包括1995年上市的Imitrex（sumatriptan，GSK）、後續上市的Zomig（zolmitriptan，Amneal Pharmaceuticals）和Maxalt(rizatriptan, Merck)。triptan類藥物可以與血清素受體結合，進而阻斷CGRP神經遞質的釋放。目前已有很多triptan類的類新藥上市，包括Onzetra Xsail(sumatriptan, Currax)、Rizaport(rizatriptan口溶膜, Intelgenx)和Zosano pharma的zolmitriptan貼片。
「triptan類藥物確實是一種創新的也是主要的用藥，但它不是對所有患者都適用。首先triptan類藥物大約只對60%的患者有效，另外triptan類有一些禁忌症，如果患者有任何的心血管疾病、心絞痛、中風或不受控的高血壓，就不能再使用triptan類藥物」，Frederick Godley說。
2018年FDA批准了第一批可以阻斷CGRP的單株抗體注射用藥物，分別是Emgality、Aimovig和Ajovy。Aimovig (erenumab-aooe, Amgen)可與CGRP受體結合以阻止其活化，Emgality (galcanezumab-gnlm，Eli Lilly)和Ajovy (fremanezumab-vfrm，Teva)則是可以阻斷CGRP的配體與受體結合。這類藥物的關鍵優勢是可以對慢性偏頭痛患者進行預防性使用。
Frederick Godley講到：「這些藥物非常了不起，它們沒有藥物之間的相互作用，也非常有效。因為CGRP可以說是神經之間的中繼站，所以如果你能阻止這種信號傳導到下一站，那後續疼痛信號就會減弱。」
Alicia Torborg已經嘗試了兩種CGRP注射用藥物，其中一種不起作用。而從使用第二種藥物開始到現在已經有九個月了，Alicia Torborg表示她的偏頭痛仍然會發作，但持續時間不像以前那麼長了。
Frederick Godley在自己的用藥實踐中發現了一些有趣的現象，他發現這類藥物還可以用於治療面部和鼻竇壓力性疼痛，並且這類藥物也不是完全沒有副作用，某些患者會出現便秘和脫髮。
現在又出現了Rimegepant和其他口服小分子CGRP受體拮抗劑類藥物。CGRP是一種在外周和中樞神經系統都有表達的多肽，但目前尚不清楚這一類的口服藥物是否能穿過血腦障壁。
SVB Leerink的分析師Marc Goodman在一份研究報告中提到，注射藥物在偏頭痛領域帶來了治療模式的轉變，但很多重要的意見領袖（KOL）表示他們也期盼可以試用給藥方便、安全性良好的口服CGRP藥物，Ubrelvy和Rimegepant都可以成為價值巨大的藥物。
除了可用於治療急性偏頭痛以外，Rimegepant還可以填補慢性偏頭痛治療的空白，並為那些不能使用triptan類藥物的患者提供新的用藥選擇，另外根據預計於2020年第一季公佈的III期臨床試驗數據，Rimegepant還有可能用於預防性治療。
Frederick Godley還講到，包括Rimegepant在內的此類口服小分子CGRP受體拮抗劑類藥物在副作用（如口乾、噁心、疲勞、頭暈和嗜睡等）方面的表現，並不比安慰劑差，這意味著此類藥物可能用於一些難以確定的偏頭痛患者的診斷。如果患者對藥物有所反應，你可能會更有信心確診患者患有偏頭痛，同時又不會給患者帶來很大的風險。
Rimegepant的NDA申請文件含有兩項III期臨床試驗數據，兩項試驗中試驗組用藥後兩小時實現無疼痛感的比例分別為19.2%和19.6%，而安慰劑組分別為14.2%和12%。在偏頭痛症狀最嚴重的受試者中，試驗組實現無疼痛感的比例分別為36.6%和37.6%，而安慰劑組分別為27.7%和25.2%。對於Rimegepant的口腔崩解劑型（Zydis ODT）：試驗組和安慰劑組兩小時實現無疼痛感的比例分別為21.2%和10.9%；偏頭痛症狀最嚴重的受試者中，試驗組和安慰劑組實現無疼痛感的比例分別為35.1%和26.8%。
也有人擔心此類藥物的肝毒性問題，因為Merck公司的CGRP拮抗劑Telcagepant就是由於肝毒性的問題而終止了研究，但Biohaven公司提供的II期和III期臨床數據顯示，在每天都會使用Rimegepant的受試者使用藥物一年後，沒有發現肝臟異常的跡象。
Ubrelvy的藥品說明書允許嚴重肝功能和嚴重腎功能不全的患者在首次口服50mg劑量兩小時後，可再次用藥。Frederick Godley說：「我們認為這種表述可能預示著Rimegepant也可以獲准非常有利的說明書表述，因為根據相當數量的具體案例，我們可以證明臨床數據顯示Rimegepant比Ubrelvy有更多的『類似安慰劑』樣的數據。」
Frederick Godley還講到：「儘管如此，還是triptan類藥物的效果更好；與安慰劑相比，Rimegepant一類的口服CGRP拮抗劑藥物的治療獲益是5%到7.56%，數據是不容樂觀的；而100mg的sumatriptan用藥後兩小時實現無疼痛感的比例是35%。」
然而，Rimegepant一類的口服CGRP拮抗劑藥物還是可以滿足一些特殊患者的重要需求的，如不能使用triptan類藥物的患者以及更喜歡口服給藥而非注射給藥的患者。
「你不知道有這些藥物我是多麼的興奮，我希望保險能夠覆蓋這些藥物，也希望製藥公司能為藥物支付提供一些支援」，Alicia Torborg說。
