2020年6-7月新藥研發動態

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腫瘤

2020625日 默克集團稱發現新的tankyrase抑制劑

默克集團近期合成了多種新型4-heteroarylcarbonyl-N-(phenyl or heteroaryl)piperidine-1-carboxamides,可抑制tankyrase,尤其是tankyrase 1 (TNKS1) 和tankyrase 2 (TNKS2)。據報導,此類抑制劑可用於治療惡性腫瘤、多發性硬化、腦損傷、心血管疾病和發炎性疾病。其中一種典型的化合物在酶聯免疫吸附試驗(ELISA)自身聚ADP核糖基化試驗中顯示出對標記了谷胱甘肽S-轉移酶(GST)的TNKS1和TNKS2具有抑制作用(IC50分別為0.41和1.4 nM)。在基於Luminex平臺的試驗(WO 2020114892)中,該化合物也顯示出對人結腸癌細胞DLD-1中的tankyrase具有抑制作用(EC50=5.9 nM)。

 

2020年7月21日 新型HPK1抑制劑NMBS-1在腫瘤模型中具有良好的免疫調節活性

Nimbus Therapeutics 發現了新型 hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1)抑制劑可作為癌症免疫治療候選藥物。對一系列HPK1抑制劑進行合成和優化後,找出 NMBS-1為先導抑制劑,其生化IC50值<1 nM,細胞IC50值為31 nM。在體外時,用NMBS-1抑制HPK1可增強刺激的人T細胞產生IL-2,並減輕PGE2介導的對人T細胞活化的免疫抑制。抑制HPK1同時增強了人B細胞產生IL-6、增殖和IgG分泌。當在體內評價時,使用NMBS-1使脾臟T細胞中TCR刺激的pSLP-76受到抑制,並且使CT-26同系小鼠模型中血清IL-2水準升高。在該模型中,NMBS-1單藥治療和與抗CTLA-4抗體聯合用藥也均可誘導穩健的腫瘤生長抑制。綜上所述,這些發現支援在其他體內模型中進一步評價這種新型選擇性HPK1抑制劑,以確定HPK1抑制劑作為抗腫瘤免疫中新的免疫調節方法的價值(Ciccone, D. et al. Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (June 22-24, Virtual) 2020, Abst 942)。

 

神經系統疾病

202064日 一種新型ASK1抑制劑可穿透血腦屏障

ASK1 是 MAP3K 家族成員之一,參與細胞的壓力級聯反應,在細胞凋亡和發炎的調節中具有重要作用。研究已發現ASK1參與了一些神經退行性疾病,如肌萎縮側索硬化 (ALS) 和多發性硬化 (MS) 的生理病理學發病機制。在神經退行性疾病小鼠模型中,剔除ASK1基因和給予ASK1抑制劑可減少脊髓中的運動神經元退化,延長了這些小鼠的壽命。然而,目前僅有一種ASK1抑制劑(selonsertib)進入臨床試驗階段,目前處於II期試驗,擬用於治療肝纖維化。在近期進行的研究中,Biogen公司的研究人員發現了一種新型ASK1大環抑制劑。該公司的研發人員採取解構-環化策略,從一種先前表現出良好的藥代動力學特徵但血腦屏障穿透力較差的化合物中合成了一系列類似物。隨後對其合成的抑制劑的化學結構進行修飾,從而提高了幾種藥理學特性。在21個合成的類似物中,研究人員重點介紹了其中一種(化合物[I]),該化合物具有中樞神經系統(CNS)穿透性,同時在高效力、低消除速率、微粒體穩定性、血腦屏障穿透性和對ASK1的中等選擇性方面達到了較好的平衡。研究人員建議對該類似物進一步進行體內研究,以最終為硬化綜合征等疾病提供新療法(Xin, Z. et al. ACS Med Chem Lett 2020, 11(4): 485)。

 

2020年7月31日 Roche和Genentech提供了RIPK1抑制劑的資訊

Roche 和 Genentech 提出了新型 bicyclic pyrrolotriazole ketone 化合物,作為受體相互作用interacting serine/threonine-protein kinase (RIPK1)抑制劑,據報導其可用於治療肌萎縮側索硬化、阿茲海默症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、發炎性腸道疾病、銀乾癬、類風濕性關節炎和多發性硬化。在Transcreener ADP FP試驗中,範例化合物抑制人RIPK1活性(Ki<0.005 mcM)(WO 2020146615)。

 

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