MRTX-849

アダグラシブ

KRASG12C陽性の
NSCLCおよびCRC

アダグラシブは、KRASG12C遺伝子変異を有するがんに対する待望の標的治療薬であり、歴史的に治療の選択肢がほとんどなかったこの遺伝子変異を有する大腸がん（CRC）患者にとって、このような治療の最初の選択肢となる可能性が高いと考えられています。

また、転移性非小細胞肺がんの患者さん向けとしては2番目の製品となりますが、バイオマーカーで定義された疾患患者には有効な治療法に対する大きなアンメットニーズがあるため、アダグラシブの臨床的成功の可能性は非常に高いと考えています。

アダグラシブについて

  1. Mirati TherapeuticsとZai Labが開発
  2. KRAS GTPase阻害剤
  3. 進行性KRASG12C陽性固形がんのセカンドライン治療として1日2回、経口投与： 転移性NSCLCおよびCRC
  4. 疾患におけるKRASG12C遺伝子変異
    – 転移性NSCLCの11～13%が対象
    – 転移性CRCの3-4%が対象

なぜ注目すべき薬剤なのでしょうか？

一般的なKRAS癌蛋白質の変異体は、従来、難治性の創薬標的と考えられてきました。変異陽性の固形がんに対するKRAS阻害剤の参入予測（第一次参入：CRC、第二次参入：NSCLC）は記念碑的なものとなります。

  1. KRASG12C 変異は、NSCLC 患者に最も多く見られる KRAS 変異です。
  2. KOLは、アダグラシブがLUMAKRAS™（ソトラシブ）よりも有効である可能性も視野に入れています。
  3. フェーズ2（KRYSTAL-1）のデータは、CRCおよびNSCLCに対する有望な安全性と有効性を示しています。
  4. 現在進行中の試験は以下の通りです。
    KRYSTAL-7: アダグラシブとKEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）をファーストラインとする併用療法の第2相試験
    KRYSTAL-10:CRCのセカンドラインまたはサードライン治療法としてアダグラシブとERBITUX®（セツキシマブ；EGFR阻害剤）を併用する第3相試験
    KRYSTAL-12: NSCLCのセカンドラインの単剤療法としての第3相試験

     

  5. Mirati Therapeutics Inc.は、KRASに対する標的療法に注力することで、開発を迅速に進めることができました。
  6. 当初はNSCLCのセカンドラインの単剤療法として発売を予定していますが、ファーストラインの併用療法としての有効性（SOCより優れていること）の向上がKOLから大いに期待されています。

審査・承認状況

NSCLC
2021年6月:
全身療法の前治療後のKRASG12C陽性のNSCLC患者に対して

  • ブレイクスルーセラピー指定（米国FDA）
  • 希少疾病用医薬品に指定 （米国FDA）

上市予定
2022年: 米国
2023年: 欧州、日本

CRC
上市予定
2024年: 米国、欧州、日本

2038年に特許期限切れとなる見込み

アダグラシブはNSCLCとCRCの市場にどのような影響を与えるでしょうか？

NSCLC

  1. 化学療法はNSCLC治療アルゴリズムのバックボーンであり続けます。
  2. KRAS阻害剤は、増加し続ける標的治療薬の一部です。
  3. アダグラシブは、アムジェンのLUMAKRASと直接競合することになります。
  4. アダグラシブとLUMAKRASの併用は、前治療後に進行したKRASG12Cを有する転移性NSCLC患者の新たな治療オプションとなります。
  5. アダグラシブの単剤療法は、初期のデータによれば、LUMAKRASよりも高い有効性と安全性を示す可能性があります。
  6. 専門家は、併用療法ではさらに大きな可能性があると見ています。

CRC

  1. アダグラシブは、前治療歴のあるKRASG12C遺伝子変異陽性の転移性CRCにおいて、ERBITUXとの併用が承認されたファーストインクラスのKRAS阻害剤となる可能性があります。
  2. アダグラシブは、他の治療法と直接競合するものではありません。
  3. しかし、最初の承認時には、ベバシズマブを併用または併用しない標準治療の化学療法に続くセカンドラインまたはサードラインとして導入されます。

アダグラシブは治療におけるどのようなギャップを埋めるのでしょうか？

新しい治療法は、KRAS変異型がんを標的とするのに苦労しており、現在の治療法は完全には有効ではなく、以前の治療後に進行した患者のための選択肢はほとんどありません。アダグラシブは、現在の標準治療よりも優れた効果が期待できるだけでなく、他の類似した治療法が利用できるようになり、医療機関や患者さんの選択の幅が広がるきっかけになると思います。

ブロックバスターとなるためには、どのようなハードルがあるのでしょうか？

NSCLCの場合、アダグラシブが1日2回投与であるのに対し、アムジェンのLUMAKRASは1日1回投与であることに加えて、比較的少数の患者を対象に早期に上市できるという利点があります。示唆されていたアダグラシブの優れた有効性と安全性が実現されるかどうかを判断するには、さらなる試験結果が必要であり、それがアダグラシブの普及に影響を与える可能性があります。CRCについては、患者数がさらに少ないため、全体的な売上が制限される可能性があります。

12.3億ドル
(2026年の予想売上高)
95%
(米国でのアダグラシブの開発成功確率)
Source: Cortellis Competitive Intelligence, Drug Timeline & Success Rates Prediction current as of September 17, 2021

Drug Timeline & Success Rates

Drugs to Watch 2022

Drugs to Watch

Vutrisiran

ALN-TTRSC02
Transthyretin-mediated amyloidosis-related polyneuropathy
Drugs to Watch

Tirzepatide

LY3298176
Type 2 diabetes mellitus
Drugs to Watch

Tezepelumab

AMG-157/MEDI-9929
Severe asthma
Drugs to Watch

Lecanemab

BAN2401
Alzheimer’s disease
Drugs to Watch

Faricimab

RO-6867461
Diabetic macular edema and wet age-related macular degeneration
Drugs to Watch

Donanemab

LY-3002813
Alzheimer’s disease

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