創薬におけるリスクの特定

Toxicologyベストプラクティス パート1
shivanjali

SHIVANJALI JOSHI-BARR

Solution Scientist, Clarivate

 
 
 
英語原文

 

第Ⅰ相臨床試験に参加する活性物質8種類のうち、承認・上市されているのは1種類の製品のみと推定されています[1]。臨床試験の成功率が低いのは、ヒトでの有効性の低さや、有害事象が発生して開発中止に至ることが主な原因であると考えられています[2]。

薬物自体の固有の特性や、個々の反応に対する遺伝学の微妙な役割に関する知見は、医薬品開発プログラムの全体的な成功率を向上させるヒントになり得ます。この3部構成のブログシリーズでは、創薬段階の各ステップが成功率を向上させるためにどのように重要であるか、また、毒性試験に組み込むことができるベストプラクティスについて説明します。

 

早期段階

規制当局から承認されたすべての医薬品について、初期の創薬段階にある5,000~10,000種類の化学物質のうち、前臨床開発へ進むものは数百種類にすぎません[2]。 2022年までに世界の研究開発費は920億ドルに達すると予測されているため、最も堅牢でリスクの少ない候補物質を臨床に進めることが重要です[1]。そのため、創薬段階では安全性を確保するために以下の点を考慮する必要があります。

  • ターゲットの信頼性
  • 解析
  • ドラッグデザイン、トリアージ、ヒット
  • 薬物の再利用

 

ターゲットの信頼性

早期創薬研究の基礎となるのは、ほとんどの場合、出版された文献です。したがって、この段階では既存のエビデンスの妥当性を再現し、創薬可能なターゲットや疾患領域を特定して創薬につなげることに重点が置かれています。概念実証を確立すること自体が困難な作業である一方で、特定のターゲットに対する潜在的な安全性を評価する必要があります。ファーストインクラスを目指して新規ターゲットを追求しても、その薬剤が副作用を伴う場合には、時間、費用、リソースを無駄にしてしまう危険性があります。

 

データ解析への統合的アプローチ

前臨床毒性を理解するためのより総合的なアプローチとして、複数のOMICSデータセット(ゲノミクス、トランスクリプトーム、メタボロミクス、プロテオミクス)を組み合わせて、候補薬の治療によって影響を受ける毒性特異的なバイオマーカーや経路を特定する方法があります。このアプローチは、薬剤によって影響を受ける全体的な経路やプロセスを明らかにするのに役立つと考えられています[3][4]。

 

ドラッグデザイン、トリアージ、リードへのヒット、リードの最適化

リード同定の主な目的は、実験系で良好な忍容性を有する最高効力の薬剤を同定することです。前臨床開発に向けて進展するリードを同定するためには、ターゲットを中心としたアプローチやハイスループット表現型スクリーニングなど、いくつかの戦略があります。

単剤療法や併用療法の一部として他の疾患領域での有効性を探ることは、新薬候補発見のために時間と費用を投資することに代わる魅力的な選択肢となります。

 

薬物の再利用

医薬品開発コストが上昇し続ける中、古い薬の新しい用途を見つけることは、医薬品開発者に広く受け入れられています。臨床試験で安全性と忍容性が実証されたが、有効性が認められなかった薬剤については、単剤療法や併用療法の一部として他の疾患領域での有効性を探索することは、新薬候補を発見するために投資した時間と費用に代わる魅力的な選択肢となります。これに対応して、安全性に問題があることが知られている薬剤は、副作用を最小限に抑えながら、本来の用途とは異なる用途に再利用することができます。

 

このブログシリーズのパート2では、製薬業界がトキシコゲノミクス、ファーマコゲノミクス、ファーマコエピゲノミクスを通じて、特定の臓器や特定の患者の毒性に対する医薬品の影響を検討する方法について説明します。

「Best practices in toxicology: Current perspectives for enhancing drug safety」レポート全文

 

[1] In CMR International Pharmaceutical R&D Factbook. (2019).
[2] Matthews H, Hanison J, Nirmalan N. “Omics”-Informed Drug and Biomarker Discovery: Opportunities, Challenges and Future Perspectives. Proteomes. 2016;4(3).
[3] Holmgren G, Sartipy P, Andersson C, Lindahl A, Synnergren J. Expression Profiling of Human Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes Exposed to Doxorubicin-Integration and Visualization of Multi-Omics Data. Toxicological Sciences. 2018;163(1):182-195.
[4] Holmgren G, Synnergren J, Bogestål Y, et al. Identification of novel biomarkers for doxorubicin-induced toxicity in human cardiomyocytes derived from pluripotent stem cells. Toxicology. 2015;328:102-111.